公元219年夏天，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵前往救樊城。八月，关羽乘洪水泛滥之机，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。当时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
这时的孙权看着刘备逐渐坐大，对自己构成威胁，于是改变了与刘备联手抵御曹操的战略，改向曹操称臣联盟，命吕蒙袭击荆州，抄了关羽后路。关羽败走麦城，被东吴将领将军潘璋、朱然杀死。
曹操在孙权杀死关羽，取得荆州后，上表任命孙权为骠骑将军、荆州牧。孙权也遣使入贡，向曹操称臣，并劝曹操取代汉朝自称大魏皇帝。曹操把孙权的来信给内外群臣看，说：“这小子是想把我架在炉子上烤啊！”曹操手下群臣乘机劝曹操做皇帝，但曹操不愿意，说：“如果天命真的在我这里，就让我做周文王吧。”